-뇌 면역세포의 기능 상실 원인 발견 -
-대사시스템 조절을 통한 뇌 면역세포의 기능회복 효과 확인 -
미세아교세포에 급성으로 베타아밀로이드가 노출되었을 때 세포는 미토콘드리아를 통한 산화적 인산화로 에너지를 만드는 것 보다 에너지 효율이 빠른 해당작용을 선택하는 에너지 대사 재편성과정을 통해 빠르게 활성화가 일어난다. 이런 활성화는 세포 포식작용 (Phagocytosis)을 하여 세포 내 존재하는 응집된 베타아밀로이드를 제거하는 역할을 하며 다양한 염증성 사이토카인을 분비하게 된다. 반면에 만성적으로 베타아밀로이드에 미세아교세포가 노출된 경우에는 정상적인 세포의 대사과정인 미토콘드리아에 의한 에너지 생성이나 해당작용을 통한 에너지 생성 모두가 작용을 하지 못하게 되면서 미세아교세포의 고유기능을 잃어버리게 된다. 이것을 감마인터페론을 주입하여 다시 회복시킬 수 있음을 확인하였다.
국내 연구진이 뇌면역세포의 기능회복을 통해 알츠하이머병을 치료할 수 있는 가능성을 확인하였다.
서울대학교 묵인희 교수, 백성훈 박사, 강석조 박사 연구팀이 뇌 면역세포인 미세아교세포가알츠하이머병에서 기능을 상실하는 원인을 규명하고 면역기능을 회복시켜 치료효과를 거둘 수 있음을 확인했다고 과학기술정보통신부(장관 유영민, 이하 ‘과기정통부’)는 밝혔다.
이번 연구결과는 학계에서 우수성이 인정되어 세계적인 학술지 ‘셀’ (Cell)의 자매지인 ‘셀 메타볼리즘’ (Cell Metabolism, IF=22.5)에 6월 28일 게재되었다.
※ 논문명: A breakdown in metabolic reprogramming causes microglia dysfunction in Alzheimer’s disease.
※ 저자 정보: 백성훈(서울대학교, 제1저자), 강석조(서울대학교, 제1저자), 묵인희(서울대학교, 교신저자) 포함 총 7명
알츠하이머병은 노인성 치매의 약 70%를 차지하는 질환으로서, 뇌 실질에 비정상적으로 축적되는 베타 아밀로이드 단백질에 의해 신경세포가 손상되며, 기억력을 포함한 인지기능이 점진적으로 악화되는 만성 퇴행성 신경질환이다.
뇌 면역세포인 미세아교세포는 평상시 주변을 탐지·보수하는 신경교세포인데, 알츠하이머병의 주요 원인물질 중의 하나인 베타 아밀로이드 단백질을 감지하면 활성화되어 베타 아밀로이드 단백질을 포식·분해하는 청소부 역할을 한다.
이와 같은 미세아교세포의 기능은 잘 알려져 있지만, 미세아교세포의 면역기능이 어떻게 활성화되고 알츠하이머병에서 어떻게 기능을 상실하게 되는지에 대한 정확한 기전은 지금까지 알려진 바가 없다.
연구팀은 미세아교세포가베타 아밀로이드를 제거하는데 필요한 에너지를 생성하는 대사과정*을 실시간으로 확인함으로써 알츠하이머병에서 미세아교세포의 역할을 규명하고자 하였다.
*생물체가 외부로부터 흡수한 물질을 분해 혹은 합성하여 에너지를 얻는 과정
실험 결과, 미세아교세포는 베타 아밀로이드에 노출되면 에너지 생성 속도를 높여 베타 아밀로이드를 포식․분해하는데 필요한 에너지를 얻는다는 것이 확인되었다.
베타 아밀로이드에 급성으로 노출된 정상 미세아교세포는 에너지생성과정이 속도가 느린 미토콘드리아의 산화적 인산화*(燐酸化)에서 속도가 빠른 해당(解糖)과정**으로전환되는대사재편성(metabolic reprogramming)을 보였다.
* ADP(아데노신이인산)라는 유기화합물에 인산이 결합하여 생물활동에 필요한 다량의 에너지를 방출하는ATP(아데노신삼인산)를 만드는 과정
**포도당을 산소의 도움 없이 분해시켜 ATP 분자를 짧은 시간에 다량 생성
반면, 만성적으로 베타 아밀로이드에 노출된 알츠하이머병 뇌 조직의 미세아교세포는 산화적 인산화와 해당과정이 모두 손상되어 에너지 생산을 못하는 대사결손 상태에 이르고, 이로 인하여 면역기능장애가 발생함을 발견하였다.
이에 연구진은 대사촉진기능이 알려진 감마인터페론을 유전자변형 치매 마우스에 처리하여 대사결손 상태였던 미세아교세포의 해당과정을 회복시키고 변화를 관찰하였다.
그 결과, 베타 아밀로이드 단백질을 포획하는 면역기능이 다시 활성화되었고,인지능력 또한 회복됨을 확인하였다.
이번 연구결과는 알츠하이머병에서 뇌 면역세포인 미세아교세포가 어떠한 대사과정을 통해 베타 아밀로이드를 제거하는지를 규명하였으며 미세아교세포의 대사촉진을 통해 알츠하이머병을 치료하는 새로운 접근법을 제시한 것으로 평가된다.
묵인희 교수는 “현재 임상적으로 알츠하이머병에 사용되는 약물은 근본적 치료제가 아닌 증상완화제뿐이고 그동안 신경세포의 사멸을 막고, 활성화시키는 연구들이 진행되어 왔지만 임상시험에서 실패해왔다.”라면서, “본 연구는 신경세포가 아닌 뇌 면역세포의 조절을 통한 뇌 환경의 정상화 가능성을 보여주어, 향후 알츠하이머 극복에 한걸음 더 다가가는 계기가 될 것이라 기대한다.”라고 말했다.
이 연구는 과기정통부의뇌과학원천기술개발사업, 중견연구자 사업 및 MRC 집단연구 지원 등으로 수행되었다.
