미래창조과학부(장관 최양희)는 “신경줄기세포*의 분화 운명을 결정하는 뇌 특이 신호네트워킹을 국내 연구진이 처음으로 규명했다”고 밝혔다.
* 신경줄기세포(Neural stem cells) : 신경세포분화(neuronal differentiation)를 통해 신경세포(neuron)으로 분화하기도 하고 성상세포분화(astrocytic differentiation)를 통해 성상세포(astrocyte)로 분화될 수 있는 줄기세포
히포칼신(Hippocalcin)*은 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 칼슘결합단백질로 보고된 이후 현재까지 왜 뇌신경계에만 존재하는지에 대한 이유와 뇌에서 어떤 역할을 하는지는 밝혀지지 않았다. 이번 연구에서 히포칼신이 신경줄기세포의 신경분화* 조절의 새로운 핵심단백질로 관여한다는 사실이 밝혀졌다.
* 히포칼신 : recoverin family중의 하나인 칼슘결합 단백질, 해마(hippocampus)를 포함한 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 단백질
* 신경분화 : 신경줄기세포가 신경세포(뉴런, neuron) 나 신경아교세포(glial cell)로 분화하는 현상
한중수 교수 연구팀(한양대)은 미래창조과학부 기초연구사업(집단연구)의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 국제 학술지 스템 셀 리포트(Stem Cell Reports) 12월 22일자에 온라인 게재되었다.
논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
- 논문명 : Hippocalcin Promotes Neuronal Differentiation and Inhibits Astrocytic Differentiation in Neural Stem Cells
- 저자 정보 : 한중수 교수 (교신저자, 한양대학교 의과대학) 박신영 박사 (제1저자, 한양대학교 의생명연구원)
논문의 주요 내용은 다음과 같다.
1. 연구의 필요성
신경줄기세포를 이용한 새로운 치료법의 개발을 위해서는 신경줄기세포의 분화에 대한 분자생물학적 조절 메커니즘에 대한 연구가 필수이다. 특히 특정 자극에 반응하여 분화의 운명이 결정되는 줄기세포의 분화조절 메커니즘 규명은 신경세포로의 분화유도와 발달단계의 조절에 반드시 선행되어야 할 연구이다.
히포칼신은 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 칼슘결합단백질로 보고된 이후 현재까지 왜 뇌신경계에만 존재하는지, 뇌에서 어떤 역할을 하는지 밝혀지지 않았다.
2. 연구 내용
임신 14일 된 흰쥐의 배아 (E14)에서 분리한 대뇌피질 신경줄기세포를 대상으로 분화 유도 시 히포칼신이 신경세포분화 (neuronal differentiation)를 유도하고 반면 성상세포분화 (astrocytic differentiation)를 억제한다는 사실을 규명하였다.
* 성상세포 (astrocyte) : 신경세포(neuron)을 물리적으로 지지하고 세포간질액의 이온농도를 유지하도록 돕는 중추신경계 세포
연구팀은 신경줄기세포의 분화 유도 시 칼슘(Ca2+)과 결합한 히포칼신은 PKC-α*와 결합하여 세포막으로 이동 후 PDK-1*과 복합체를 이루며 PKC-α를 활성화시킴을 확인하였다. 이렇게 활성화된 PKC-α는 세포막에 존재하는 PLD1* 활성을 증가시켰다. 신경줄기세포에 PLD1을 siRNA*처리로 발현을 저하시킨 결과, 신경줄기세포의 신경분화가 억제됨과 동시에 성상세포로의 분화가 증가한다는 것을 확인함으로써 PLD1이 신경분화조절에 관여하고 있는 중요한 지능인자임을 규명하였다.
* PKC-α : 특정 단백질의 인산화를 유도하는 인산화효소의 일종
* PDX-1 : 특정 단백질의 인산화를 유도하는 인산화효소의 일종
* PLD1 : 인지질 분해 효소 중 한 가지 유형으로 세포막의 특정인지질을 분해하는 효소
* siRNA : small interfering RNA의 약자로 특정한 유전자의 발현을 억제시키는 RNA
전사인자 STAT3*(Tyr705)의 돌연변이(mutant) 실험 결과, STAT3 (Tyr705)의 탈 인산화에 의해 신경줄기세포의 신경세포분화가 증가되었다. 또한 STAT3 (Tyr705)의 탈 인산화는 SHP-1*에 의해 조절된다는 것을 알 수 있었고, 이 SHP-1의 활성은 바로 PLD1의 활성 산물인 PA*에 의해 조절된다는 중요한 결과를 도출하였다. 신경줄기세포에 SHP-1의 발현을 억제시켰을 때 신경줄기세포의 신경세포분화가 억제됨과 동시에 성상세포분화가 증가하였다.
* STAT3 : 인산화에 의해 활성이 조절되는 전사인자의 일종으로 특정 단백질의 발현을 조절함.
* SHP-1 : 탈 인산화효소의 일종으로 인산화된 단백질에서 인산기를 제거하는 효소
* PA : 세포 내 신호전달의 2차 전령자로 작용하는 인지질로서 phosphatidic acid의 약자임.
3. 연구 성과
이 연구는 신경줄기세포 분화에서 히포칼신이 신경세포분화를 증가시키는 반면 성상세포분화는 억제시킨다는 신호네트워킹을 세계 최초로 규명하였다. 새롭게 규명된 이 신호네트워킹은 신경줄기세포가 안정적으로 신경세포로 분화할 수 있게 해줌으로써 뇌 발달과 지능획득에 중요하게 작용하였다.
신경계에만 존재하는 칼슘결합 단백질인 히포칼신에 의한 신경세포로의 분화유도 메커니즘이 확립됨으로써 뇌 발달 장애 질환 및 지능향상의 세포 치료 타깃으로의 응용이 기대된다.
한중수 교수는 “이 연구는 신경줄기세포가 성상세포를 포함한 신경아교세포*로 분화되지 않고 신경세포(뉴런)로 안정적으로 분화하도록 하는 뇌 특이 신호네트워킹을 최초로 밝힌 것이다. 지능유전자인 PLD1* 활성화에 뇌신경계에서만 발현되는 히포칼신이 핵심 단백질로 작용하였다. 앞으로 뇌 발달 장애치료 및 태아의 지능향상을 위한 타깃으로 응용될 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.
*신경아교세포 : 신경세포에 영양물질의 공급, 신경전달이 이루어지도록 하는 세포외액의 조절, 신경 세포의 면역작용 등의 다양한 역할을 한다. 뇌 속에 가장 많이 분포되어 있으며, 크기는 신경세포의 1/10 정도이다.
용 어 설 명
1. 히포칼신 (Hippocalcin) recoverin family중의 하나인 칼슘결합 단백질, 해마(hippocampus)를 포함한 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 단백질이다.
2. 신경줄기세포 (Neural stem cells) 신경세포분화(neuronal differentiation)를 통해 신경세포(neuron)으로 분화하기도 하고 성상아교세포분화(astrocytic differentiation)를 통해 성상아교세포(astrocyte)로 분화될 수 있는 줄기세포이다.
3. 신경세포 (Neuron) 신경계를 구성하는 주된 세포이며, 서로 인접한 신경세포와 시냅스라는 구조를 통해 신호를 주고 받음으로써 다양한 정보를 받아들이고, 저장하는 기능을 한다.
4. 성상세포 (Astrocyte) 세포체에 뻗어 있는 많은 돌기 때문에 별처럼 보이는 신경 아교 세포로 신경세포의 생리적 기능을 지지하고, 신경세포가 기능을 수행하는데 필요한 화학물질을 생성한다.
5. 신경아교세포 (Glial cells) 뇌 속에 가장 많이 분포되어 있으며, 크기는 신경세포의 1/10 정도이다. 형태에 따라서 희소돌기아교세포(oligodendroglia), 성상세포 (astrocyte), 미세아교세포(microglia)로 나뉜다. 신경세포에 영양물질의 공급, 신경전달이 이루어지도록 하는 세포외액의 조절, 신경 세포의 면역작용 등의 다양한 역할을 한다.
6. PLD (phospholipase D) 세포막에 존재하는 인지질 가수분해 효소로써 phosphatidic acid(PA)-매개 세포 신호전달에 관여한다. 뇌 발달과정에서는 지능 유전자로 작동하며 기타 기관에서는 암과 염증 및 각종 분화과정을 조절하는 신호전달 단백질로 작용한다.
7. 미리스토일화(Myristoylation) 지방산의 일종인 미리스틴산에 의한 단백질의 수식반응으로써 미리스토일 전이효소가 N말단부위의 공통배열을 인식하여 미리스토일 CoA에서 N말단글리신의 아미노기에 미리스토일기(C14:0)를 전이하여 아미드결합을 형성하는 것을 의미한다.
8. 신경돌기 성장(Neurite outgrowth) 신경 축삭돌기의 성장을 의미한다. Axon과 dendrite를 포함하며 신경회로 형성에 관여한다. |
